挑战世界boss是游戏流程的核心环节，合理的战斗策略和充分准备是成功的关键。明确boss的召唤条件和战斗顺序至关重要。史莱姆王作为首个推荐挑战的boss，难度较低，适合新手熟悉战斗机制。击败它可获得基础装备，为后续战斗奠定基础。召唤方式包括自然刷新或使用金冠与凝胶合成召唤物。战斗时需注意其分裂小史莱姆的特性，建议搭建高台进行远程攻击以避免近战伤害。
进入中期后，克苏鲁之眼、世界吞噬者或克苏鲁之脑成为主要目标。克苏鲁之眼在夜晚出现，分为两个阶段，第一阶段需优先清理小眼球，第二阶段则需灵活走位躲避高速冲刺。世界吞噬者在腐化之地通过破坏暗影珠召唤，建议使用穿透性武器应对其多节身体。克苏鲁之脑在猩红之地生成，需先击败其分身再集中攻击本体。此阶段装备应以银或金套装为主，并搭配铁皮药水提升生存能力。
困难模式前的终极挑战是血肉之墙（肉山），需在地狱击杀携带向导巫毒娃娃的恶魔，并将娃娃投入岩浆召唤。战斗前需搭建长平台以便移动，推荐使用蜜蜂手雷或远程武器。击败肉山后世界进入困难模式，boss难度大幅提升。新三王（机械双子眼、毁灭者、机械骷髅王）成为首要目标，需根据其特性调整战术。例如机械骷髅王需优先击破手臂以减少其攻击手段，而毁灭者则建议使用高攻速武器针对其多段身体。
后期boss如世纪之花和石巨人需更高级的装备支持。世纪之花在丛林地下通过破坏粉红花苞召唤，战斗时需保持距离以避免其触手和孢子攻击。石巨人则在神庙中使用电池激活，需注意其激光与跳跃攻击节奏。最终挑战月球领主要求极致走位和装备搭配，建议使用天界星盘或悬浮板提升机动性，并搭配高爆发武器快速削减其血量。
每个阶段需针对性准备武器、药水和战斗场地，同时熟悉boss的攻击模式与弱点。合理利用召唤物、环境增益（如篝火、心灯）和职业搭配可显著降低难度。
